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一种新型抗生素Teixobactin的全合成

来源:晟达资讯网
  

Teixobactin的简介

2015年,东北大学的Kim Lewis研究小组在《Nature》上发文称发现了一种新型抗生素Teixobactin(如图1)。该研究小组通过采用新的iChip技术,成功从暂时被命名为Eleftheria terrae的革兰氏阴性菌中提取出了可抑制金黄色葡萄球菌生长的化合物——Teixobactin。该化合物是由十一个氨基酸组成的多肽。其主要特征是包含一个非蛋白氨基酸enduracididine、N-甲基苯丙氨酸和四个D型氨基酸。

体外抗菌实验研究表明,Teixobactin对革兰氏阳性菌具有很好的抑制作用,其对大多数细菌的MIC(最低抑菌浓度)在1μg/ml以下,其中更包括难治疗的肠球菌和结核分枝杆菌。Teixobactin尤其能够抑制艰难梭菌和炭疽杆菌的生长,各自的MIC是5和20ng/ml。此外,其对金黄色葡萄球菌具有非常显著的杀菌活性,针对处于对数生长期末期的细菌其活性高于万古霉素,同时对于VISA也有杀菌活性。但是,Teixobactin对大多数的革兰氏阴性菌没有活性,却对缺失细胞外膜渗透屏障的大肠杆菌具有抑制作用。令人惊喜的是,Teixobactin并没有检测到对其耐药的突变菌株,且对哺乳动物细胞无毒性,而且无溶血作用和基因毒性。

Teixobactin的合成

为了对Teixobactin的药理学、药效学和药代动力学作进一步研究,科学家们对其全合成也做出了很多努力。Teixobactin的合成难点主要是非天然氨基酸L-allo-enduracididine的合成和十三元环的构建。

①非天然氨基酸L-allo-enduracididine的合成

非天然氨基酸L-allo-enduracididine的合成难点在于C4位手性中心的建立。Rudolph及其同事以起始原料3经四步合成得到L-allo-enduracididine(图2)。然而L-allo-enduracididine的非对映体L-enduracididine也被合成得到,与L-allo-enduracididine的比例为1:6。

Yuan和其同事建立了一个高立体选择性的合成L-allo-enduracididine的方法。该合成路线以反式羟基脯氨酸为起始原料,经过十步反应得到目标产物,产率约31%,并且非对映体比例甚至超过50:1(图3)。C4位的手性中心是通过SN2反应建立的。在该路线中,胍基被古德曼氏试剂引入,然后将羟基甲磺酸化后,发生分子内亲核取代反应,最终构建出了胍基环。值得注意的是,该合成方法中,羧基是被体积较大的叔丁基保护,这样有效避免了中间体5和6的内酯化,保证了L-allo-enduracididine顺利合成。

Payne和其研究小组完成了双Cbz保护的L-allo-enduracididine的合成(图4)。该合成方法以Boc-L-Asp-OtBu (7)为起始原料,经一系列反应得到受Fmoc和双Cbz保护的L-allo-enduracididine。该合成的难点在于羰基的立体选择性还原为醇羟基。该路线用了三仲丁基硼氢化锂作为还原剂,得到了两个产(2S,4R)和(2S,4S),其比例为5:1。这两个产物为一对非对映体,经Flash柱层析可以得到单一的产物8。

②Teixobactin的全合成

在合成得到L-allo-enduracididine后,Teixobactin可以通过固相多肽合成法被合成。目前,有两种方法可以合成得到Teixobactin。

Payne和其研究小组采用固态多肽合成法,先合成出了直链状多肽,再通过液相反应关环得到Teixobactin(图5)。值得注意的是,在采用固态多肽合成的时候,该合成方法用的是经处理得到的HMPB-NovaPEGresin树脂,另外中间体化合物9需要采用稀释的哌啶(10%DMF溶液)来脱除双Cbz保护的L-allo-enduracididine的α氨基上的Fmoc保护基,这样可以有效避免L-allo-enduracididine的α氨基与L-异亮氨酸上的α羧基形成二酮哌嗪这一副产物。

香港大学的李学臣教授成功完成了Teixobactin的全合成(图6)。该路线将Teixobactin的合成分成了两个部分,分别是直链六肽和环状五肽的合成。该路线先通过液相合成获得由D-苏氨酸和L-异亮氨酸通过酯键形成的二肽10,随后再将苏氨酸的羧基与树脂2-Cl-Trt连接,通过固相合成法,依次接上Boc-Ser(OtBu)-OH,Fmoc-End(Cbz)2-OH和Fmoc-Ala-OH。然后在AcOH/TFE/DCM条件下形成11,在偶联试剂HATU/HOAt/oxymapure下在丙氨酸的氨基与苏氨酸的羧基形成内酰胺键,构建大环。最后脱去保护基得到五肽环12。直链六肽采用Boc-SPPS法合成得到13。最后,12和13发生胺酯交换反应,以37%的收率得到Teixobactin。经验证,合成过程中并没有差向异构化产物。本合成路线将Teixobactin的合成分成两个主要部分,这样有利于对这两个部分分别进行修饰,为Teixobactin以后的构效关系研究提供了更便捷的路径。

小结

Teixobactin因其卓越的抗菌作用,得到广泛关注。为了更加深入地研究Teixobactin,对其合成方法的研究更是尤为重要。科学家目前已经找到了化学合成Teixobactin的方法。希望看到后续对Teixobactin的突出研究成果。

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